增强PD-1阻断疗法的新策略：切断CD8+ T细胞和T调节细胞通信

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近年来，癌症免疫疗法取得了显著进展，特别是PD-1阻断疗法在治疗转移性黑色素瘤方面展现了巨大的潜力。然而，尽管PD-1阻断疗法已成为治疗转移性黑色素瘤的标准方法，但其疗效并不普遍，仅有40%的患者对其有效，其他60%的患者会产生耐药性，导致肿瘤复发。加州大学尔湾分校（2024USNews美国大学排名：33）（UC Irvine）领导的多学科研究团队发现了一种新策略，通过切断CD8+ T细胞和T调节细胞之间的通信，可以增强PD-1阻断疗法的疗效。这一发现为提高癌症免疫疗法的有效性提供了新的思路。

PD-1阻断疗法在转移性黑色素瘤中的疗效

PD-1阻断疗法通过抑制PD-1蛋白与其配体PD-L1的结合，解除对T细胞的抑制，从而激活T细胞的抗肿瘤反应。然而，尽管PD-1阻断疗法在部分患者中表现出显著疗效，但其整体有效率仍然有限。根据一项研究，联合CTLA-4和PD-1阻断（ipilimumab和nivolumab）与PD-1单药治疗（nivolumab或pembrolizumab）在转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性存在差异。研究涉及962名在2017年1月至2021年12月期间在美国门诊诊所开始辅助治疗的IV期转移性黑色素瘤患者。结果显示，在多器官转移患者中，联合CTLA-4和PD-1阻断与改善的总生存期（OS）相关，而在寡器官转移患者中，单药治疗的OS显著更好。这些发现表明，治疗方案需要根据患者的具体情况进行个性化调整。

CD8+ T细胞和T调节细胞在癌症免疫疗法中的作用

加州大学尔湾分校的研究团队发现，PD-1阻断疗法不仅激活了CD8+ T细胞的抗肿瘤反应，还促进了T调节细胞的积累，从而削弱了免疫反应。CD8+ T细胞是免疫系统中负责直接杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞，而T调节细胞则通过抑制免疫反应来维持免疫系统的平衡。研究人员发现，通过中和ICOS和PD-1，可以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，同时阻止其激活T调节细胞。这一发现为提高PD-1阻断疗法的疗效提供了新的策略。

PD-1阻断疗法耐药机制

尽管PD-1阻断疗法在部分患者中表现出显著疗效，但耐药性仍然是一个重大挑战。非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后，尽管初期反应良好，但部分患者会发展出获得性耐药性。研究发现，耐药性的发展与肿瘤浸润的CD8+ T细胞数量减少和PD-L1表达减少有关。此外，耐药肿瘤中存在大量T细胞浸润，但这些T细胞表现出严重的耗竭表型，功能有限，可能解释了尽管T细胞广泛存在，但对ICI治疗无反应的原因。这些发现强调了在耐药时重新分析肿瘤的重要性，以开发个性化治疗方案。

癌症研究的资助来源

癌症研究的进展离不开各类资助机构的支持。美国癌症协会（ACS）宣布批准2800万美元用于新的外部发现科学（EDS）研究和职业发展资助。这些奖项将资助美国各地的研究人员，研究项目涵盖基础、临床、人口和实施/传播研究以及多学科团队科学，以应对癌症及其护理的复杂性。例如，布莱根妇女医院的Shuji Ogino博士将研究早发性结直肠癌的成因，Dana-Farber癌症研究所的Ann Partridge博士将扩展她对青少年和年轻乳腺癌患者的研究。杜克大学医学院的Daniel George博士和南加州大学的Christopher Haiman博士分别获得了ACS IMPACT前列腺癌教授奖，前者将研究黑人男性前列腺癌患者的种族差异，后者将开发新的生物标志物以改进早期检测。

此外，范德堡大学医学中心的Eben Rosenthal博士和马萨诸塞总医院的Lei Xu博士获得了Mission Boost Stage II资助，前者将开发一种新的微创淋巴结分期方法，后者将进行洛沙坦联合免疫疗法治疗卵巢癌的临床试验。其他研究奖项还包括南卡罗来纳医科大学的Silvia Guglietta博士、德克萨斯大学健康科学中心的Zhijie Liu博士、加州大学旧金山分校的Pavithra Viswanath博士和北卡罗来纳大学教堂山分校的Marta Overchuk博士的研究项目，这些项目涵盖了从免疫疗法抵抗到乳腺癌内分泌抵抗机制的研究。

未来研究方向

加州大学尔湾分校的研究团队计划在下一阶段深入研究肿瘤中各种细胞类型之间的复杂通信网络，以最大化PD-1阻断疗法的疗效。这一研究方向不仅有助于提高现有疗法的有效性，还可能为开发新的治疗策略提供重要线索。通过进一步了解CD8+ T细胞和T调节细胞之间的相互作用，研究人员希望能够找到更多的方法来增强抗肿瘤免疫反应，从而提高患者的生存率。

总结

加州大学尔湾分校领导的多学科研究团队通过切断CD8+ T细胞和T调节细胞之间的通信，发现了一种增强PD-1阻断疗法的新策略。这一发现为提高癌症免疫疗法的有效性提供了新的思路。然而，PD-1阻断疗法的耐药性仍然是一个重大挑战，需要进一步研究肿瘤中各种细胞类型之间的复杂通信网络，以开发个性化治疗方案。癌症研究的进展离不开各类资助机构的支持，这些资助为研究人员提供了必要的资源和平台，以应对癌症及其护理的复杂性。未来，随着对肿瘤免疫微环境的深入研究，癌症免疫疗法有望取得更大的突破，为患者带来更多的希望。