昼夜节律与癌症免疫疗法：加州大学尔湾分校（2024USNews美国大学排名：33）的突破性研究
加州大学尔湾分校（UC Irvine）的一项研究揭示了昼夜节律在增强癌症免疫疗法效果中的潜力。研究团队发现，昼夜节律——即控制生理过程日常节奏的生物节律，包括免疫功能——可以用来提高检查点抑制剂癌症疗法的疗效。检查点抑制剂通过阻止不同蛋白质与肿瘤细胞结合，使免疫系统的T细胞能够杀死肿瘤。研究表明，基于个体独特的昼夜节律优化治疗时间，可以为预防和治疗癌症提供新的途径。
昼夜节律与癌症免疫疗法
昼夜节律是生物体内的一种内在时间机制，调节着许多生理过程，包括睡眠、代谢和免疫功能。加州大学尔湾分校的研究团队通过使用先进的单细胞RNA测序技术，在结直肠癌的基因模型中识别出控制抑制T细胞活化的髓源性细胞数量的节律依赖性变化。研究发现，肠道上皮细胞内部时钟的破坏会改变细胞因子蛋白的分泌，导致炎症加剧、免疫抑制性髓源性细胞数量增加和癌症进展。
通过在这些免疫抑制性髓源性细胞最丰富的时间提供免疫疗法，显著增强了实体肿瘤中免疫检查点阻断的疗效。研究团队认为，未来的研究应集中探索影响检查点抑制剂疗法时间反应的其他因素和细胞类型。
单细胞RNA测序在癌症研究中的应用
单细胞RNA测序技术在癌症研究中具有重要意义。该技术能够揭示肿瘤微环境中的细胞和分子异质性，从而为个性化治疗提供依据。例如，一项研究利用单细胞RNA测序技术，揭示了未经治疗的原发性犬骨肉瘤的细胞和分子异质性。研究分析了6只自发性原发性骨肉瘤犬的35,310个细胞，鉴定出41种转录组学上不同的细胞类型，包括滤泡辅助T细胞、成熟调节性树突状细胞（mregDCs）和8种肿瘤相关巨噬细胞（TAM）群体。
细胞间相互作用分析预测，mregDCs和TAMs在调节T细胞介导的免疫中起关键作用。此外，跨物种细胞类型基因签名同源性分析显示，人类和犬骨肉瘤之间具有高度相似性。研究结果为犬骨肉瘤提供了一张分子路线图，可用于推进转化免疫肿瘤学研究。
检查点抑制剂及其在癌症治疗中的机制
检查点抑制剂是一种基于抗体的癌症疗法，通过阻断白细胞表面的免疫检查点蛋白，解锁免疫系统对抗癌症的自然能力。传统的检查点抑制剂主要针对T细胞上的CTLA-4和PD-1蛋白。然而，近年来出现了一种新型抑制剂，靶向癌细胞上过度表达的PD-L1蛋白。PD-L1抑制剂通过阻止PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1结合，达到与PD-1抑制剂相同的效果。
三种已在美国获批的抗PD-L1检查点抑制剂分别是Genentech的atezolizumab、AstraZeneca的durvalumab和EMD Serano的avelumab。这些抑制剂对多种癌症有效，尤其是那些在肿瘤表面高表达PD-L1的癌症。尽管PD-1和PD-L1抑制剂靶向相同的免疫轴，但并不总是对相同的癌症有效。抗PD-L1检查点抑制剂可以单独使用，也可以与其他癌症治疗方法联合使用，如手术、化疗和靶向药物治疗。
尽管尚未有同时靶向PD-1和PD-L1轴的疗法获批，但这一领域的研究仍在进行中。检查点抑制剂的副作用主要是免疫相关的不良反应，如疲劳、发热、皮疹和内分泌功能障碍等。未来，PD-L1抑制剂在癌症治疗中的应用前景广阔，尽管仍面临管理免疫相关副作用的挑战。
肠道上皮细胞时钟破坏对癌症进展的影响
肿瘤发生是一个多步骤的过程，正常细胞中的致癌突变是初始事件，赋予克隆优势。然而，尽管在正常组织中普遍存在体细胞突变和克隆扩展，但它们转化为癌症仍然是罕见的事件，这表明存在额外的驱动事件使其进展为不可逆的、高度异质性和侵袭性病变。
最近，研究人员强调环境肿瘤风险因素和表观遗传改变的机制，这些因素深刻影响早期克隆扩展和恶性演变，独立于诱导突变。此外，肿瘤发生中的克隆进化反映了细胞内在特性和各种细胞外因素之间的多方面相互作用，这些因素施加选择压力，要么抑制不受控制的增殖，要么允许特定克隆进展为肿瘤。
然而，驱动事件如何诱导内在细胞能力并重塑环境压力以促进恶性转化的机制尚不完全清楚。在这篇综述中，我们总结了遗传、表观遗传和外部驱动事件及其对转化细胞及其生态系统在肿瘤起始和早期恶性演变中的共同进化的影响。对最早的分子事件的更深入理解有望在转化应用中发挥作用，预测高风险个体并制定策略以阻止恶性转化。
综合总结
加州大学尔湾分校的研究揭示了昼夜节律在增强癌症免疫疗法效果中的潜力，通过优化治疗时间，可以显著提高检查点抑制剂的疗效。单细胞RNA测序技术在揭示肿瘤微环境中的细胞和分子异质性方面具有重要意义，为个性化治疗提供了新的可能性。检查点抑制剂作为一种基于抗体的癌症疗法，通过阻断免疫检查点蛋白，解锁免疫系统对抗癌症的自然能力，未来在癌症治疗中的应用前景广阔。
此外，肠道上皮细胞时钟的破坏对癌症进展具有重要影响，理解这些机制有助于制定更有效的治疗策略。未来的研究应集中探索影响检查点抑制剂疗法时间反应的其他因素和细胞类型，以进一步提高癌症治疗的效果。通过综合利用昼夜节律、单细胞RNA测序技术和检查点抑制剂，我们有望在癌症治疗领域取得更大的突破，为患者带来更多的希望。
参考新闻资料:
- UC Irvine study reveals circadian clock can be leveraged to enhance cancer immunotherapy
- Why does circadian timing of administration matter for immune checkpoint inhibitors’ efficacy?
- Single-cell RNA sequencing reveals the cellular and molecular heterogeneity of treatment-naïve primary osteosarcoma in dogs | Communications Biology
- Another Approach To Checkpoint Inhibitors: Targeting Receptors
- Tumor initiation and early tumorigenesis: molecular mechanisms and interventional targets
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