麻省理工学院开发水溶性组氨酸激酶以应对抗生素耐药性

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麻省理工学院（2024USNews美国大学排名：2）（MIT）领导的研究团队最近取得了一项重要突破，他们成功将一种关键的细菌酶——组氨酸激酶（histidine kinase）制成了水溶性版本。这一发现有望加速新型抗生素的筛选，并为抗生素耐药性问题提供新的解决方案。组氨酸激酶是细菌中特有的酶，现有的抗生素并不针对它，因此针对该酶的药物可能代表一种全新的抗生素类别。研究人员通过替换四个特定的疏水性氨基酸为三个亲水性氨基酸，使该酶在水中保持其天然功能。这项技术被称为QTY代码，之前已成功应用于多种疏水性蛋白质。研究团队发现，水溶性组氨酸激酶仍能执行其四种主要功能，这意味着它可以用于高通量筛选，以快速测试潜在药物是否干扰这些功能。该研究由麻省理工学院媒体实验室的张曙光博士领导，并与上海交通大学的徐平和陶飞教授合作完成，研究结果发表在《自然通讯》上。

麻省理工学院对组氨酸激酶的研究

麻省理工学院的研究人员开发了一种可溶于水的细菌酶版本，以用于药物筛选，帮助开发新型抗生素。该研究发表在《自然通讯》上，并由中国国家自然科学基金资助，重点研究了一种名为组氨酸激酶的细菌酶，这是一种有前途的新型抗生素靶点。大多数抗生素通过破坏细菌细胞壁或干扰核糖体的合成来起作用，但没有一种靶向组氨酸激酶，这是一种调节抗生素耐药性和细胞间通信等过程的关键细菌蛋白。由于该酶是一种疏水性蛋白质，一旦从细胞膜中移除就会失去结构，难以开发靶向它的药物。研究人员使用QTY代码替换了四种特定的疏水性氨基酸，发现这种可溶于水的酶保留了其自然功能。利用人工智能程序AlphaFold，研究人员生成了新蛋白质的结构，并通过分子动力学模拟发现该蛋白质与水形成稳定的氢键，帮助维持其结构。这一发现有望创造出一种新型抗生素，解决抗生素耐药性问题，每年导致全球超过一百万人死亡。研究人员计划将这一方法应用于另一种细菌酶甲烷单加氧酶，以帮助从大气中去除甲烷。

QTY代码技术在蛋白质溶解度中的应用

膜蛋白在生物过程中起着至关重要的作用，但由于其高度疏水性，研究起来非常困难。本文介绍了一种名为QTY代码的方法，用于设计水溶性膜蛋白。研究人员将QTY代码应用于组氨酸激酶CpxA，使其完全水溶化。设计的CpxAQTY展示了预期的生物物理特性和高度保留的天然分子功能，包括自激酶、磷转移酶、磷酸酶和信号受体的活性，涉及水溶化的跨膜域。计算方法表明，QTY代码引入的广泛且动态的氢键网络及其灵活性可能起到重要作用。成功的功能保留进一步证实了QTY代码的稳健性和全面性。研究表明，尽管跨膜域的序列变化率高达58%，CpxAQTY仍然保留了跨膜信号受体活性。通过结合经典分子动力学和并行偏置元动力学模拟，研究人员探讨了水溶化跨膜域在溶解度、稳定性和活性之间的平衡原理。结果显示，广泛的氢键网络可能是CpxAQTY跨膜域稳定性的关键。此外，水分子在跨膜螺旋束内部的活跃参与也显著促进了极性残基的相互作用。研究还发现，QTY残基在构象变化过程中灵活地形成氢键，帮助形成新的稳定状态。尽管QTY设计显著保留了分子功能，但与脂质环境中的CpxA相比，CpxAQTY在水中的功能表现仍存在一些差异。研究结果为未来的水溶化设计和膜蛋白功能设计提供了指导。

针对组氨酸激酶的新型抗生素类别的潜力

抗生素对人类健康的显著影响正因多重耐药病原体的出现而迅速减弱。全球医疗基础设施面临抗生素耐药性危机，迫切需要新的策略来应对感染。下一代抗菌剂（NGAs）是通过靶向细菌毒力因子来破坏病原体潜力的化合物，而不影响细菌的生存能力。通过禁用建立和维持感染所需的关键毒力因子，NGAs使病原体更容易被免疫系统清除，并可能使其对传统抗生素更敏感。本文讨论了NGAs的发展领域及其进展如何提供传统抗生素的可行替代方案，或在联合使用时有效延长抗生素的效力。

在20世纪初，传染病是全球几乎所有年龄段人群的主要死亡原因。然而，随着抗生素的出现，传染病死亡人数显著下降。然而，抗生素耐药性的发展使得前线抗生素的效力不断被削弱，导致抗生素耐药性危机。2019年，细菌抗菌素耐药性感染相关的死亡人数达到495万，与气候变化导致的死亡人数相当。

NGAs通过在不影响细菌生存能力的浓度下发挥抗毒力特性，从而最小化选择压力和耐药性进化的可能性。NGAs的主要功能是通过靶向毒力因子来破坏病原体的致病潜力，使其更难以定植宿主，并使其更容易被免疫系统清除。本文还讨论了NGAs在靶向生物膜、减少粘附、阻断全局毒力调控途径和靶向毒素方面的策略。

NGAs的开发面临挑战，包括潜在的耐药性进化、对宿主信号通路的干扰以及对共生菌群的影响。植物提取物被认为是具有高治疗潜力的活性化学物质的丰富来源，已被证明是NGAs的丰富来源。然而，植物化学物质作为NGAs的潜力受到限制，因为在生物活性植物提取物中识别活性分子和理解其具体细胞靶点和作用机制具有固有的困难。

麻省理工学院与上海交通大学的合作

麻省理工学院的工程师与中国的合作伙伴开发了一种新型太阳能海水淡化系统，该系统能够以比自来水更低的成本生产淡水。该设备利用自然阳光加热盐水，通过类似于海洋“温盐环流”的方式使水循环，从而驱动水蒸发并留下盐分。蒸发的水蒸气随后被冷凝并收集为纯净的饮用水，而剩余的盐则继续循环，不会积累和堵塞系统。研究团队估计，如果将该系统扩大到小型手提箱的大小，每小时可以生产约4到6升饮用水，并且在需要更换部件之前可以使用数年。该系统完全被动运行，不需要电力，运行成本低于美国的自来水成本。研究人员认为，这种系统可以为沿海无电网社区提供饮用水。

综合总结

麻省理工学院领导的研究团队通过QTY代码技术成功将组氨酸激酶制成水溶性版本，这一突破有望加速新型抗生素的筛选，并为抗生素耐药性问题提供新的解决方案。组氨酸激酶作为细菌中特有的酶，现有的抗生素并不针对它，因此针对该酶的药物可能代表一种全新的抗生素类别。研究人员通过替换四个特定的疏水性氨基酸为三个亲水性氨基酸，使该酶在水中保持其天然功能。QTY代码技术在蛋白质溶解度中的应用展示了其稳健性和全面性，为未来的水溶化设计和膜蛋白功能设计提供了指导。针对组氨酸激酶的新型抗生素类别的潜力巨大，有望解决抗生素耐药性问题。麻省理工学院与上海交通大学的合作不仅在抗生素研究方面取得了重要进展，还在其他领域如太阳能海水淡化系统方面展示了合作的成果。这些研究和合作为未来的科学研究和技术应用提供了新的方向和可能性。