Christopher Garcia教授荣获2024年Passano奖：细胞表面受体研究的突破性贡献

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斯坦福大学（2024USNews美国大学排名：3）医学院的Christopher Garcia教授因其在细胞表面受体结构和功能方面的基础性发现，荣获2024年Passano奖。Garcia教授的研究揭示了T细胞受体的结构，阐明了T细胞受体如何识别抗原，并开发了识别肿瘤抗原和调节T细胞受体信号的技术。这些发现对免疫学、肿瘤学和再生医学等领域具有重要意义。过去十年中，Garcia教授利用这些结构和机制见解设计了具有新特异性和功能的蛋白质，如细胞因子，这些蛋白质有望用于开发更安全、更有效的癌症疗法。目前，他实验室的多种工程蛋白质正在进行临床试验。Garcia教授表示，获得此奖项是对其团队工作的肯定，但他仍专注于未来的研究方向。

Christopher Garcia对T细胞受体结构和功能的贡献

Christopher Garcia教授在T细胞受体（TCR）结构和功能方面的研究取得了重大突破。他的研究揭示了TCR如何识别抗原，并开发了识别肿瘤抗原和调节TCR信号的技术。这些发现不仅为基础科学研究提供了新的视角，也为临床应用开辟了新的可能性。

加利福尼亚大学圣克鲁兹分校的一项新研究揭示了白细胞介素-2（IL-2）如何通过其灵活的结构调节免疫系统的作用，为开发更具针对性的癌症或自身免疫疾病治疗方法提供了重要信息。IL-2作为一种生长因子，能够在免疫反应期间刺激T细胞群体的扩展。不同类型的T细胞在免疫系统中扮演不同角色，IL-2既可以刺激效应T细胞，也可以刺激调节性T细胞。研究表明，IL-2可以在两种不同的结构形式之间切换，这些结构形式影响其与不同类型T细胞受体的相互作用。通过核磁共振光谱（NMR），研究人员首次直接观察到了IL-2的瞬态状态，并描述了其结构、动态和功能。研究还展示了某些突变或与其他分子的相互作用如何使IL-2倾向于采用某种特定的构象。这项研究为设计药物以稳定IL-2的特定构象以实现治疗应用开辟了许多可能性。

受体-配体相互作用在免疫学、肿瘤学和再生医学中的重要性

受体-配体相互作用在免疫学、肿瘤学和再生医学中具有重要意义。这些相互作用决定了细胞如何响应外界信号，从而影响细胞的生长、分化和功能。近年来，针对“不可药物化”蛋白质的研究取得了显著进展。这类蛋白质通常具有复杂的结构或功能，难以通过传统药物设计策略进行干预。然而，靶向这些“不可药物化”目标被认为是治疗人类疾病的重大机遇，吸引了医学领域的大量研究投入。

本文综述了靶向“不可药物化”蛋白质的药物发现和临床应用的最新进展。文章讨论了多种设计策略，包括共价调控、变构抑制、蛋白质-蛋白质/DNA相互作用抑制、靶向蛋白质调控、核酸方法和免疫治疗等。共价调控策略通过共价键与目标蛋白结合，提供了额外的亲和力和选择性。变构抑制策略则通过稳定蛋白质的非活性构象来抑制其功能。蛋白质-蛋白质/DNA相互作用抑制策略通过干扰蛋白质间的相互作用来实现治疗效果。靶向蛋白质调控策略包括蛋白质降解和稳定化，利用PROTAC等技术实现目标蛋白的降解。核酸方法如反义寡核苷酸和RNA干扰通过靶向特定基因序列来调控蛋白质表达。免疫治疗则通过疫苗、特异性抗体和细胞治疗等手段增强免疫系统对抗疾病的能力。

基于结构见解开发的癌症治疗工程蛋白质

癌症是全球重大的社会经济负担，每年都有数百万新病例和死亡病例。2020年，全球记录了近1000万癌症死亡病例。癌症基因治疗的进展已经彻底改变了癌症治疗的格局。一种具有潜在前景的癌症基因治疗方法是将编码化疗前药代谢酶（如细胞色素P450（CYP）酶）的基因引入癌细胞，这可以通过基因导向酶前药治疗（GDEPT）实现。CYP酶可以通过基因工程改造来提高抗癌前药转化为其活性代谢物的效率，并通过减少前药剂量来最小化化疗的副作用。

理性设计、定向进化和系统发育方法是开发用于癌症治疗的定制CYP酶的一些方法。本文汇编了对CYP酶进行的基因改造，旨在构建能够生物激活不同化疗前药的高效治疗基因。此外，本综述总结了有前景的临床前和临床试验，突出了工程化CYP酶在GDEPT中的潜力。最后，讨论了在癌症基因治疗中使用CYP酶的挑战、限制和未来方向。

基因治疗是一种有前途的方法，可以纠正导致遗传疾病的基因突变，通常通过病毒载体将突变基因替换为其正常版本。然而，对于癌症基因治疗来说，这种方法并不那么简单，因为癌细胞中存在大量和多样的基因突变。相反，需要考虑多个基因靶点，例如癌基因、肿瘤抑制基因、自杀基因、免疫调节方法以及影响血管生成、肿瘤侵袭和转移的分子表达。癌症基因治疗的进展已经彻底改变了癌症治疗的格局。理解癌症作为一种由宿主基因组体细胞异常介导的疾病是人类基因组学的一个关键进展。这一理解为开发基因治疗作为肿瘤疾病的潜在一线治疗铺平了道路。

CYP酶在GDEPT中的作用对于开发靶向癌症治疗至关重要。CYP酶，特别是CYP1、CYP2和CYP3家族，在人体内代谢内源性和外源性物质中发挥重要作用。它们在癌细胞内激活抗癌前药，从而将非细胞毒性前药转化为细胞毒性药物，选择性地靶向并杀死癌细胞。然而，为了在癌症患者中成功实施GDEPT，必须仔细考虑多等位基因CYP酶的遗传多态性对这些酶活性和功能的影响。

Garcia实验室的工程蛋白质临床试验

2023年诺贝尔生理学或医学奖授予了生物化学家Katalin Karikó和Drew Weissman，以表彰他们在mRNA研究方面的突破性贡献，这些研究为COVID-19疫苗的开发奠定了基础。Karikó和Weissman发现，通过将mRNA包裹在脂质泡中，可以将其安全地传递到体内细胞中。这项技术对于开发COVID-19疫苗至关重要。两位科学家在1997年相遇并开始合作，解决了将mRNA引入体内引发不良免疫反应的问题。他们通过用修饰的核苷酸取代常规的核苷酸，成功地抑制了不良免疫反应，并显著提高了mRNA在体内的蛋白质产量。2020年12月，首批mRNA疫苗问世，全球接种量超过135亿剂，估计在第一年内挽救了近2000万人的生命。mRNA疫苗不仅在对抗COVID-19方面表现出色，还可能用于其他传染病和癌症的治疗。尽管Karikó在职业生涯中面临诸多挑战，但她始终坚持自己的研究方向，最终获得了诺贝尔奖的认可。

Garcia教授的实验室也在利用类似的技术开发工程蛋白质，这些蛋白质有望用于癌症治疗。目前，他实验室的多种工程蛋白质正在进行临床试验。这些试验的成功将为癌症治疗带来新的希望，并可能彻底改变现有的治疗方法。

总结

Christopher Garcia教授因其在细胞表面受体结构和功能方面的基础性发现，荣获2024年Passano奖。他的研究揭示了T细胞受体的结构，阐明了T细胞受体如何识别抗原，并开发了识别肿瘤抗原和调节T细胞受体信号的技术。这些发现对免疫学、肿瘤学和再生医学等领域具有重要意义。受体-配体相互作用在这些领域中的重要性不容忽视，针对“不可药物化”蛋白质的研究也取得了显著进展。基于结构见解开发的癌症治疗工程蛋白质正在进行临床试验，这些试验的成功将为癌症治疗带来新的希望。Garcia教授表示，获得此奖项是对其团队工作的肯定，但他仍专注于未来的研究方向。通过不断的研究和创新，Garcia教授和他的团队有望在未来为医学领域带来更多突破性的发现和应用。