耶鲁大学研究人员发现增强自然杀伤细胞抗癌效果的新方法

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耶鲁大学（2024USNews美国大学排名：5）研究人员发现增强自然杀伤细胞抗癌效果的新方法

近年来，癌症治疗领域取得了显著进展，尤其是在免疫疗法方面。耶鲁大学的研究人员最近发现了一种方法，可以使一种称为自然杀伤细胞（NK细胞）的白细胞在对抗癌症时更为有效。这一发现有望在未来用于治疗实体肿瘤，标志着癌症治疗的一个重要里程碑。

CAR-T细胞疗法与CAR-NK细胞疗法的比较

在讨论耶鲁大学的这一新发现之前，有必要了解一下现有的癌症免疫疗法，特别是CAR-T细胞疗法和CAR-NK细胞疗法。CAR-T细胞疗法是一种在2017年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的治疗方法，通过增强T细胞的癌症杀伤能力来治疗血液癌症。然而，这种疗法存在一些显著的缺点，包括可能引发严重的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS），并且需要使用患者自身的T细胞，这使得治疗过程复杂且昂贵。

相比之下，CAR-NK细胞疗法正在进行临床试验，它使用自然杀伤细胞而非T细胞。NK细胞作为免疫系统的重要组成部分，在癌症发展过程中充当“第一响应者”。CAR-NK细胞疗法具有类似的效果，但更安全，并且可以使用供体的自然杀伤细胞，从而可以“现成”使用，而不需要为每个患者单独制造。这使得CAR-NK细胞疗法在成本和可及性方面具有显著优势。

CAR-NK细胞在实体肿瘤中的挑战

尽管CAR-NK细胞疗法在血液肿瘤中显示出良好的效果，但在治疗实体肿瘤（如乳腺癌或结直肠癌）方面仍面临一些挑战。实体肿瘤的复杂性和肿瘤微环境的免疫抑制性使得CAR-NK细胞在进入和渗透肿瘤方面效率不高。研究人员通过敲除自然杀伤细胞中的数千个基因，找到了可以作为靶点以提高CAR-NK疗法效果的细胞检查点基因。

特别是，耶鲁大学的研究人员发现敲除CALHM2基因可以使自然杀伤细胞在肿瘤环境中更有效地杀伤癌细胞、更高效地渗透肿瘤并产生抗肿瘤细胞因子。敲除CALHM2基因还使CAR-NK疗法在动物模型中的结直肠肿瘤治疗中有效。这一发现为CAR-NK细胞疗法在实体肿瘤中的应用提供了新的希望。

CALHM2基因在提高CAR-NK疗法效果中的作用

在《自然生物技术》上发表的一项研究中，研究人员利用基于腺相关病毒和睡美人转座子的CRISPR筛选平台（AAV-SB-CRISPR），在四种不同的肿瘤模型中对原代自然杀伤（NK）细胞进行了体内CRISPR筛选，发现钙稳态调节因子家族成员2（CALHM2）是NK细胞的检查点蛋白。这项研究通过AAV-SB-CRISPR筛选和单细胞RNA测序相结合的方法，确定了CALHM2在CAR-NK细胞治疗中的重要性。

研究结果表明，敲除CALHM2基因后，自然杀伤细胞在癌症杀伤、肿瘤浸润和抗肿瘤细胞因子产生方面表现更好。研究还发现，敲除CALHM2基因使CAR-NK疗法在动物模型中对结直肠肿瘤有效。未来，研究团队计划进一步研究CALHM2的作用机制，并推进临床试验。

CAR-NK细胞疗法的未来方向

尽管CAR-NK细胞疗法在临床应用中显示出相对可接受的毒性副作用，但仍面临一些挑战，如体内持久性低、运输至肿瘤部位的效率低以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。未来的研究方向包括识别新的靶抗原、提高NK细胞活性、克服TME的免疫抑制以及提高治疗的安全性和可及性。

例如，针对胶质母细胞瘤的研究表明，多功能基因工程人NK细胞可以产生有效的抗肿瘤活性；而针对非小细胞肺癌的研究则开发了一种新型的嵌合共刺激转换受体（CCCR），能够将负性PD1信号转化为激活信号，有效逆转PD1的免疫抑制作用。此外，CAR-NK疗法在乳腺癌、胃癌和结直肠癌等实体肿瘤中的应用也取得了一定进展。例如，针对HER-2阳性乳腺癌的研究表明，表达HER-2 CAR的NK细胞可以有效增强其抗肿瘤功能；而针对胃癌的研究则表明，MSLN-CAR NK细胞可以有效消除MSLN阳性的胃癌细胞。

结论

耶鲁大学的研究人员通过敲除CALHM2基因，显著提高了自然杀伤细胞在肿瘤环境中的抗癌效果。这一发现为CAR-NK细胞疗法在实体肿瘤中的应用提供了新的希望。尽管CAR-NK细胞疗法在临床应用中仍面临一些挑战，但其在安全性和高效性方面的优势使其成为CAR-T细胞疗法的潜在替代方案。未来的研究将继续探索如何优化CAR-NK细胞疗法，以提高其在实体肿瘤中的疗效，并减少副作用。随着NK细胞基础研究的不断深入，CAR-NK细胞疗法技术的成熟将为更多癌症患者带来希望，推动人类更接近攻克难治性和复发性癌症的挑战。