康涅狄格大学揭示先天性中枢性低通气综合症的分子机制

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在《自然通讯》上，康涅狄格大学（2024USNews美国大学排名：58）的研究团队揭示了Ondine’s Curse（又称先天性中枢性低通气综合症，CCHS）的分子机制。患有这种罕见疾病的人无法在无意识状态下调节呼吸，必须依靠机器在睡眠时帮助呼吸，否则可能面临死亡风险。这种疾病不仅对患者本人造成严重影响，也给其家庭带来巨大压力。研究发现，大脑干中控制呼吸的小组细胞对血液中的二氧化碳水平非常敏感，但在患有Ondine’s Curse的人群中，这些细胞无法正常发育。研究团队发现，KCNQ2钾通道的特定突变会导致类似于Ondine’s Curse的呼吸问题。KCNQ2通道的过度活跃会使细胞静默，停止向身体发出呼吸信号。研究人员通过基因工程改造小鼠，使其具有KCNQ2的功能增益突变，结果发现这些小鼠在低活动时期（如睡眠时）也出现了呼吸困难。该研究由美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所和先天性中枢性低通气综合症网络资助。

先天性中枢性低通气综合症的分子机制

先天性中枢性低通气综合症（CCHS）是一种神经嵴病，表现为低通气和自主神经系统（ANS）功能失调。自1970年首次描述以来，及时诊断和治疗一直是个难题，直到1992年首次大规模队列报告，明确了临床表现和治疗选择。2001年，ANS功能失调的核心作用被提出，促使对ANS发育关键基因的评估，并在2003年确定了Paired-Like Homeobox 2B（PHOX2B）为CCHS的致病基因。这一突破带来了临床基因检测，使得诊断更加准确，早期气管切开/人工通气成为可能。PHOX2B基因型与CCHS表型的关系被阐明，有助于早期识别和及时治疗包括Hirschsprung病、长时间窦性停搏和神经嵴肿瘤在内的表型表现。同时，CCHS致病PHOX2B突变的细胞模型被开发出来，以阐明分子机制。除了在遗传学和自主控制神经生物学方面的新见解外，获得的新知识使医生能够预见和描述完整的CCHS临床表型，并及时进行有效管理。总之，从最初的早期死亡或幸存者严重神经系统疾病的保证，到现在CCHS儿童可以早期诊断并有效管理，成年后的生活质量显著提高。

KCNQ2钾通道在呼吸调节中的作用

康涅狄格大学的生理学和神经生物学系的Daniel Mulkey教授最近获得了多项研究经费，旨在研究大脑如何在健康和疾病状态下控制呼吸。第一个项目名为“KCNQ2通道在呼吸控制中的作用”，Mulkey和共同研究者Anastasios Tzingounis教授获得了近170万美元的资助，研究KCNQ2钾通道的突变如何影响呼吸。研究人员将通过基因工程改造小鼠，使其表达人体KCNQ2突变，以确定这些突变如何影响细胞兴奋性、呼吸神经网络功能和呼吸行为。第二个项目由Dravet基金会资助，研究呼吸障碍如何导致Dravet综合征中的猝死。研究团队将引入人类Dravet综合征突变基因到小鼠的呼吸神经元中，研究其对呼吸功能的影响。第三个项目是由NIH/国家心肺血液研究所资助的，研究星形胶质细胞在Rett综合征中的呼吸控制作用。研究团队将测试MeCP2基因缺失如何影响Kir4.1通道的表达，从而影响星形胶质细胞对呼吸的控制。Mulkey实验室是全球少数几个研究神经-星形胶质细胞在正常和疾病状态下对呼吸控制贡献的实验室之一。Mulkey教授获得博士学位于莱特州立大学，他的研究方法包括切片膜片钳电生理学、荧光成像和遗传学方法。

先天性中枢性低通气综合症对家庭的影响

先天性中枢性低通气综合症（CCHS），俗称“翁丁的诅咒”，是一种罕见的疾病，患者无法在无意识状态下调节呼吸。康涅狄格大学的研究团队在《自然通讯》上发表了一项研究，揭示了这种疾病的分子机制。研究发现，CCHS患者脑干中的一小群细胞对血液中的二氧化碳水平非常敏感，这些细胞在正常情况下会自动调节呼吸频率以清除二氧化碳并获取更多氧气。然而，CCHS患者的这些细胞由于KCNQ2钾通道的突变而失去功能，导致他们在睡眠时无法自动呼吸，需要依赖机器维持呼吸。研究团队通过对小鼠进行基因工程改造，发现KCNQ2的功能获得性突变会导致类似CCHS的呼吸问题。这一发现为理解CCHS的病理机制提供了新的视角，并可能为未来的治疗方法提供线索。

CCHS不仅对患者本人造成严重影响，也给其家庭带来巨大压力。家庭成员需要在日常生活中承担更多的照顾责任，确保患者在睡眠时能够安全呼吸。这种长期的照顾不仅耗费大量时间和精力，还可能对家庭的经济状况造成负担。许多家庭需要购买昂贵的呼吸辅助设备，并定期进行医疗检查和治疗。此外，家庭成员还需要接受相关的培训，以便在紧急情况下能够及时采取措施，确保患者的安全。

基因工程在小鼠呼吸障碍研究中的应用

本研究介绍了一种名为“逐步整合哺乳动物抗生素抗性标记切换”（mSwAP-In）的新方法，用于在小鼠胚胎干细胞中进行高效的基因组重写。通过该方法，研究人员成功实现了对小鼠Trp53基因座的迭代基因组重写，覆盖范围达115kb。此外，研究团队还利用mSwAP-In方法将116kb和180kb的人类ACE2基因座插入小鼠基因组，生成了人类化的ACE2小鼠模型。该模型不仅再现了人类ACE2的表达模式和剪接方式，而且在感染SARS-CoV-2病毒时表现出较轻的症状，与现有的K18-hACE2模型相比，更接近人类的感染情况。最后，研究人员还通过mSwAP-In方法实现了小鼠Tmprss2基因的双等位基因人类化，进一步展示了该方法在基因组重写中的多功能性。该研究为在哺乳动物基因组中插入大段外源DNA提供了一种高效、无疤痕且可迭代的方法，特别是在生成更接近人类疾病模型方面具有重要意义。

通过基因工程改造小鼠，研究人员能够更好地理解CCHS的分子机制，并探索潜在的治疗方法。小鼠模型的建立使得研究人员可以在实验室中模拟人类疾病的发生和发展，从而为药物研发和治疗策略的制定提供重要的实验依据。例如，通过对小鼠进行基因编辑，研究人员可以观察到KCNQ2钾通道突变对呼吸功能的具体影响，并测试不同的药物是否能够有效缓解症状。这种方法不仅提高了研究的效率，还减少了对人类患者的直接实验风险。

综合总结

康涅狄格大学的研究团队在《自然通讯》上发表的研究揭示了先天性中枢性低通气综合症（CCHS）的分子机制，特别是KCNQ2钾通道的特定突变如何导致呼吸问题。这一发现为理解CCHS的病理机制提供了新的视角，并可能为未来的治疗方法提供线索。通过基因工程改造小鼠，研究人员能够更好地理解CCHS的分子机制，并探索潜在的治疗方法。CCHS不仅对患者本人造成严重影响，也给其家庭带来巨大压力。家庭成员需要在日常生活中承担更多的照顾责任，确保患者在睡眠时能够安全呼吸。这种长期的照顾不仅耗费大量时间和精力，还可能对家庭的经济状况造成负担。

总之，康涅狄格大学的这项研究不仅在科学上取得了重要突破，也为CCHS患者及其家庭带来了新的希望。未来，随着对CCHS分子机制的进一步研究和理解，可能会开发出更有效的治疗方法，从而改善患者的生活质量，并减轻家庭的负担。