灵长类性染色体的进化与基因组研究的突破

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灵长类性染色体的进化与基因组研究的突破

康涅狄格大学（2024USNews美国大学排名：58）的研究人员参与了一个全国性的项目，首次完成了五种大型猿类和一种小型猿类的性染色体的完整参考基因组的组装。这一发现不仅揭示了性染色体的进化，还为理解与这些染色体上的基因相关的疾病提供了新的视角。由来自世界各地的100多名研究人员组成的端粒到端粒（T2T）联盟合作完成了这一里程碑式的工作，研究结果于6月16日发表在《自然》杂志上。康涅狄格大学的Gabrielle Hartley是该论文的第一作者之一，她所在的实验室在2022年帮助T2T联盟实现了人类基因组的完整测序。2023年8月，该联盟宣布已完全测序了人类Y染色体。Hartley表示，接下来的问题是“我们接下来要做什么？”康涅狄格大学基因组系统研究所所长Rachel O’Neill长期专注于测序重复基因组，这使她的实验室能够填补人类基因组计划留下的空白。O’Neill的实验室加入了灵长类性染色体的测序工作，该团队由宾夕法尼亚州立大学、国家人类基因组研究所和华盛顿大学的研究人员领导。研究人员现在拥有黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、婆罗洲和苏门答腊猩猩以及长臂猿的完整参考基因组。由于这些是人类最亲近的亲属之一，这些发现对理解灵长类动物和人类的健康和进化具有重要意义。研究人员比较了猿类染色体与人类X和Y染色体的序列，以了解它们的进化历史。研究发现，超过90%的猿类X染色体序列与人类X染色体对齐，而只有14%到27%的猿类Y染色体序列与人类Y染色体对齐。研究人员目前正在描述这些大型猿类物种的整个基因组，但即使单独的X和Y染色体序列也提供了许多见解，特别是关于Y染色体快速进化的进化力量。

灵长类性染色体的进化

最新研究表明，灵长类动物中的Y染色体进化速度远快于X染色体。科学家们对六种灵长类动物的性染色体进行了比较，发现人类和黑猩猩的Y染色体仅共享14%到27%的DNA序列，而整个基因组的DNA共享率高达98%以上。这一发现令人惊讶，因为人类和黑猩猩在进化上仅在700万年前才分化。研究人员使用端粒到端粒（T2T）测序技术，准确地测序了包括保护性端粒“帽”在内的重复元素。结果显示，所有研究的物种中，Y染色体进化迅速，即使是同属的物种，其Y染色体也有显著差异。例如，苏门答腊猩猩的Y染色体长度是长臂猿的两倍。相比之下，X染色体在灵长类物种中高度保守，可能是因为其在生殖中起着关键作用。研究还发现，Y染色体中包含大量高度重复的遗传物质，如回文重复，这些重复的DNA可能保护重要基因免受复制错误的影响，从而保留了重要的生物学材料。然而，研究也有局限性，仅研究了每种灵长类动物的一个代表，无法说明同种动物内Y染色体的变异程度。

T2T联盟在基因组研究中的角色

国际研究团队首次完成了人类Y染色体的完整序列，这也是最后一个被完全测序的人类染色体。新序列填补了Y染色体超过50%的空白，揭示了与生育相关的重要基因特征，如精子生成因素。该研究由端粒到端粒（T2T）联盟领导，得到了美国国家人类基因组研究所（NHGRI）的资助，并发表在《自然》杂志上。Y染色体与X染色体一起在性发育中起重要作用，但其基因也与癌症风险等其他生物学方面有关。研究人员在20年前完成了首个人类基因组序列，但Y染色体的序列仍有一半以上未解。Y染色体的重复序列使其测序特别困难。T2T联盟应用了新技术和方法，成功完成了Y染色体的测序。新序列揭示了Y染色体中与精子生成相关的无精子症因子区域的结构，这些区域的基因缺失会影响生育能力。此外，研究还发现了与精子生成相关的TSPY基因的重复序列。NHGRI资助的人类基因组结构变异联盟还报告了43个不同人类Y染色体的序列。这些进展为未来的基因组医学铺平了道路。

人类与大型猿类X和Y染色体的比较

美国国家卫生研究院（NIH）资助的研究团队首次完成了非人类灵长类动物的完整染色体序列。这些序列揭示了不同物种Y染色体的显著差异，显示出快速进化，并揭示了以前未研究过的大猩猩基因组区域。研究人员专注于X和Y染色体，这些染色体在性发育和生育等生物功能中起重要作用。他们对五种大猩猩物种（黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、婆罗洲和苏门答腊猩猩）以及一种与人类关系较远的长臂猿进行了染色体测序。研究发现，X染色体和Y染色体中分别有62%至66%和75%至82%的序列是重复DNA，这些重复序列的研究在近年来才成为可能。研究人员将这些灵长类动物的染色体序列与人类的X和Y染色体进行了比较，发现大猩猩的X染色体序列有90%以上与人类的X染色体对齐，而Y染色体的对齐率仅为14%至27%。研究还发现，不同物种的Y染色体长度差异显著，例如苏门答腊猩猩的Y染色体长度是长臂猿的两倍。研究人员还发现，灵长类动物的X和Y染色体上的DNA回文序列几乎总是包含基因，这些基因在染色体长度上重复多次。研究表明，这些基因在回文序列中的存在可能有助于保护基因，特别是在只有一个Y染色体的情况下。研究人员还发现，灵长类动物的Y染色体在精子生产中起重要作用的基因组群体中存在显著差异。研究结果为理解灵长类动物的进化提供了重要信息，并有助于保护濒危物种。

完整基因组测序对理解遗传疾病的影响

单基因（孟德尔）遗传病是儿童住院、重症监护室（ICU）入院、死亡和医疗费用的主要原因。快速基因组测序（RGS）、超快速基因组测序（URGS）和快速外显子组测序（RES）是针对ICU患者的遗传病诊断测试。在44项针对病因不明的ICU儿童的研究中，37%的儿童获得了遗传病诊断，26%的儿童因此改变了治疗方案，每个接受URGS、RGS或RES测试的儿童的净医疗费用减少了14,265美元。URGS在诊断速度、诊断率和临床效用方面优于RGS和RES。随着方法的改进、成本的降低以及在符合ICU需求的精准医疗系统中的实施，诊断和临床结果将得到改善。目前，URGS、RGS和RES仅在不到5%的每年约20万名可能受益的儿童中进行，原因包括支付方覆盖不足、报销不充分、医院政策、住院医生不熟悉、对可能的遗传病认识不足以及当前作为测试而非快速精准医疗系统的格式。由于URGS、RGS和RES的使用扩展滞后于可能通过新疗法受益的儿童数量的增长，ICU儿童的实际和最佳结果之间的差距正在扩大。有足够的证据表明，URGS、RGS或RES应考虑用于所有在ICU入院时病因不明的儿童。至少，应在重症婴儿和疑似遗传病儿童入院早期订购诊断性URGS、RGS或RES。

综合总结

康涅狄格大学及其合作伙伴在灵长类性染色体的完整基因组测序方面取得了重大突破，这不仅揭示了性染色体的进化规律，还为理解与这些染色体相关的疾病提供了新的视角。T2T联盟在这一过程中发挥了关键作用，通过应用先进的测序技术，成功填补了人类基因组计划中的空白。研究发现，灵长类动物的Y染色体进化速度远快于X染色体，这一发现对理解灵长类动物和人类的健康和进化具有重要意义。此外，完整基因组测序在遗传病诊断和治疗中的应用前景广阔，特别是在重症监护室中的应用，能够显著改善诊断速度和准确性，降低医疗费用。未来，随着技术的进一步发展和应用的普及，基因组医学将为更多患者带来福音。