达特茅斯学院研究揭示卵母细胞染色体连接更新机制

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达特茅斯学院（2024USNews美国大学排名：18）的一项研究首次在任何生物体中发现，卵母细胞——即成为卵子的细胞——会定期更新将染色体连接在一起的关键蛋白质连接。这一发现可能是帮助女性随着年龄增长减少怀孕并发症风险的重要一步。女性一生中拥有的卵母细胞在出生前就已经形成，染色体的连接在这些细胞中建立。随着女性年龄的增长，卵母细胞也会老化，染色体连接的丧失是导致高龄女性流产和生育患有唐氏综合症等疾病婴儿的因素之一。达特茅斯的研究人员发现，在果蝇卵母细胞中，新的染色体连接会形成以取代原有的连接。他们监测了连接染色体的蛋白质复合体中的特定蛋白质，发现这一更新过程在果蝇卵母细胞的发育过程中持续进行。研究人员提出，如果人类卵母细胞也具有更新染色体连接的能力，这一机制可能会因为衰老带来的氧化损伤而变得效率低下。研究人员希望通过识别在这一系统中起作用的蛋白质和机制，开发出旨在增强高龄女性卵子更新的治疗策略。

达特茅斯学院的研究首次揭示了卵母细胞中染色体连接的更新机制，这一发现不仅在生物学领域具有重要意义，也为女性生殖健康带来了新的希望。女性在出生前就已经拥有一生的卵母细胞，这些细胞中的染色体连接在她出生前就已经建立。随着女性年龄的增长，卵母细胞也会老化，染色体连接的丧失是导致流产和唐氏综合症等情况的一个因素。达特茅斯的研究人员发现，在果蝇卵母细胞中，新的染色体连接会替代原有的连接。他们监测了连接染色体的蛋白质复合物中的特定蛋白质，发现这种更新过程在果蝇卵母细胞的整个发育过程中都会发生。研究人员提出，如果人类卵母细胞也具有更新染色体连接的能力，这一机制可能会因为衰老带来的氧化损伤而变得效率低下。达特茅斯的研究团队使用果蝇作为模型来研究染色体连接的分子机制，他们发现果蝇卵母细胞的老化效应与人类相似。研究人员希望通过识别在这一系统中起作用的蛋白质和机制，开发出旨在增强老年女性卵子中染色体连接更新的治疗策略。

随着年龄的增长，卵母细胞中的染色体连接会逐渐丧失，这一过程对女性生育能力产生了深远的影响。研究表明，急性辐射对哺乳动物卵母细胞染色质结构的影响显著。通过使用转录激活样效应物、RNA测序和超分辨率分析，研究发现急性辐射显著增强了转录不活跃卵母细胞中染色中心的移动性。在转录活跃的卵母细胞中，辐射诱导了卫星染色质纤维的显著展开，并增强了保护氧化应激（如Fermt1、Smg1）、DNA损伤恢复（如Tlk2、Rad54l）和异染色质组装调控（如Zfp296、Ski-oncogene）所需转录本的表达。未辐射的衰老卵母细胞不仅表现出高染色中心移动性和卫星扩展，还表现出高频率的额外染色体卫星DNA。通过使用卵母细胞特异性RNA时钟分析生物老化，发现细胞通信、蛋白质翻译后修饰、染色质和组蛋白动态是衰老和辐射卵母细胞中失调的主要细胞过程。结果表明，急性基因毒性应激或细胞老化后异染色质纤维的展开导致卫星扩展，异常的染色质结构和增加的染色中心移动性共同导致衰老卵母细胞中的染色体不稳定。超分辨率成像和RNA时钟分析显示，暴露于电离辐射的小鼠卵母细胞染色质组织受损，生物老化显著加速。

在探讨如何增强高龄女性卵母细胞中的染色体连接时，生长激素（GH）补充被认为是一种潜在的治疗方法。研究表明，GH补充可以改善胚泡整倍性率，并提高妊娠和活产率，特别是在年龄小于40岁的女性中。研究招募了208名女性，分为GH联合治疗组和对照组。结果显示，GH联合治疗组的整倍性胚泡率显著高于对照组和自我对照组。此外，GH联合治疗组的冷冻胚胎移植结果显示更多的妊娠和活产。在亚组分析中，<35岁和35-40岁组的GH联合治疗组整倍性率显著高于对照组，但>40岁组无显著差异。研究还发现，GH补充可以通过改善线粒体功能和调节受体表达来提高卵母细胞质量和早期胚胎发育潜力。然而，研究也指出，样本量有限且PGT-A指征混杂，需要进一步的科学研究和更大样本量的临床试验来确认GH的效果和最佳方案。

氧化损伤在卵母细胞老化过程中扮演了重要角色。NRF2（核因子红细胞2相关因子2）是调节氧化应激途径的重要转录因子，但其在早期胚胎发育中的作用尚未得到充分研究。本研究表明，NRF2 mRNA在猪胚胎发育的第2天到第7天期间表达，从第2天到第3天表达量减少，第5天和第7天表达量增加。在第4天和第5天培养的早期裂解和发育能力较强的胚胎与晚期裂解和发育能力较弱的胚胎之间，NRF2 mRNA的水平相当。NRF2 mRNA的减弱显著降低了孤雌胚胎发育到囊胚阶段的能力。当NRF2减弱的胚胎在3.5 mM或7 mM葡萄糖存在下培养时，与对照组相比，发育到囊胚阶段的比例显著降低（3.5 mM葡萄糖为15.9%对27.8%，7 mM葡萄糖为5.4%对25.3%）。在0.6 mM葡萄糖存在下，褪黑激素的补充适度改善了NRF2减弱胚胎的发育。这些发现突显了NRF2在早期胚胎发育中的重要性，特别是在代谢应激条件下培养的胚胎中。

综合来看，达特茅斯学院的研究为我们揭示了卵母细胞染色体连接更新的潜在机制，这一发现不仅在基础生物学研究中具有重要意义，也为女性生殖健康带来了新的希望。随着年龄的增长，卵母细胞中的染色体连接会逐渐丧失，这一过程对女性生育能力产生了深远的影响。通过研究急性辐射对卵母细胞染色质结构的影响，我们进一步了解了染色体连接丧失的机制。生长激素补充作为一种潜在的治疗方法，显示出改善胚泡整倍性率和提高妊娠率的潜力。然而，氧化损伤在卵母细胞老化过程中扮演了重要角色，NRF2作为调节氧化应激途径的重要转录因子，其在早期胚胎发育中的作用也需要进一步研究。

未来的研究应继续深入探讨卵母细胞染色体连接更新的分子机制，特别是在人类卵母细胞中的应用。通过识别在这一系统中起作用的蛋白质和机制，开发出旨在增强高龄女性卵子更新的治疗策略，将有助于减少高龄女性怀孕并发症的风险，提高生育成功率。与此同时，生长激素补充和其他潜在治疗方法的临床试验也应进一步开展，以验证其效果和安全性。总之，达特茅斯学院的研究为我们揭示了卵母细胞染色体连接更新的潜在机制，这一发现不仅在基础生物学研究中具有重要意义，也为女性生殖健康带来了新的希望。